„Pharmakogenetische Untersuchungen zur Bestimmung der Wirksamkeit und Hepatischen Metabolisierung von Zytostatika“

Andrea Gensel, 2023

Abstract
Dieser Artikel untersucht die Machbarkeit und den Nutzen pharmakogenetischer Untersuchungen zur Bestimmung der Wirksamkeit und hepatischen Metabolisierung von Zytostatika und anderen Medikamenten. Die Studie hebt die Rolle bestimmter Cytochrome wie CYP2D6 und CYP3A4 im Metabolismus von Medikamenten hervor und stellt die pharmakogenetischen Testmethoden vor, die die Vorhersage der Medikamentenreaktion verbessern können.

Einleitung
Pharmakogenetik ist ein Fachgebiet der Medizin, das sich auf die Untersuchung der genetischen Unterschiede konzentriert, die die Reaktionen von Patienten auf Medikamente beeinflussen (Relling & Evans, 2015). Insbesondere bei der Behandlung von Krebs ist die Auswahl des richtigen Zytostatikums von entscheidender Bedeutung. Die Vorhersage, welche Medikamente am effektivsten sein werden und wie sie von der Leber metabolisiert werden, kann dazu beitragen, die Wirksamkeit der Behandlung zu maximieren und Nebenwirkungen zu minimieren (Ingelman-Sundberg, 2017).

Hauptteil
Kapitel 1: Pharmakogenetik und Zytostatika – Ausführlichere Diskussion:

Zytostatika, Medikamente, die sich auf die Hemmung des Zellwachstums und der Zellteilung konzentrieren, sind ein wesentlicher Bestandteil der Krebstherapie. Trotz ihrer Wirksamkeit variieren die Reaktionen von Patienten auf diese Medikamente erheblich, sowohl hinsichtlich der therapeutischen Reaktion als auch der Nebenwirkungen (Swen et al., 2011). Diese interindividuelle Variabilität wird durch eine Reihe von Faktoren verursacht, darunter Alter, Geschlecht, Ernährung, Begleiterkrankungen und genetische Variationen.

Die pharmakogenetische Forschung hat sich insbesondere auf die genetischen Faktoren konzentriert, die diese Unterschiede erklären könnten. In diesem Kontext spielt das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) Enzym eine Schlüsselrolle. CYP2D6 ist an der Metabolisierung von etwa 25% aller klinisch verwendeten Medikamente beteiligt und weist eine hohe genetische Polymorphie auf (Ingelman-Sundberg, 2017). Daher könnten Variationen im CYP2D6-Gen erheblichen Einfluss auf die Pharmakokinetik und letztlich auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Zytostatika haben.

Ein Beispiel für die Relevanz der CYP2D6-Pharmakogenetik ist das Zytostatikum Tamoxifen, das bei hormonabhängigem Brustkrebs eingesetzt wird. CYP2D6 ist entscheidend für die Umwandlung von Tamoxifen in seinen aktiven Metaboliten Endoxifen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit verminderter CYP2D6-Aktivität aufgrund genetischer Polymorphismen eine geringere Endoxifen-Konzentration aufweisen und möglicherweise ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten des Brustkrebses haben (Goetz et al., 2008). Dies unterstreicht das Potenzial der pharmakogenetischen Untersuchungen, um die therapeutische Effektivität von Zytostatika zu optimieren und personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Kapitel 2: Bedeutung von Cytochromen – Ausführlichere Diskussion (Fortsetzung):

verantwortlich. CYP-Enzyme katalysieren die Oxidation von organischen Substanzen und spielen eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung und Inaktivierung von Medikamenten (Zanger & Schwab, 2013).

Zwei Cytochrome, CYP2D6 und CYP3A4, sind von besonderer Relevanz für die pharmakogenetische Forschung. CYP2D6 ist verantwortlich für die Metabolisierung von etwa 25% aller Medikamente, darunter viele Zytostatika wie Tamoxifen, während CYP3A4 ein breites Spektrum an Substraten metabolisiert und das am häufigsten exprimierte CYP-Enzym in der menschlichen Leber ist (Ingelman-Sundberg, 2017).

Eine genetische Variation in den Genen, die für diese Enzyme kodieren, kann die Enzymaktivität und damit die Metabolisierungsrate von Medikamenten stark beeinflussen, was sich auf deren Wirksamkeit und Toxizität auswirken kann. Pharmakogenetische Untersuchungen dieser Cytochrome könnten daher einen bedeutenden Einfluss auf die personalisierte Medikation haben.

Kapitel 3: Anwendung von Pharmakogenetik in der Medizin – Ausführlichere Diskussion:

Die pharmakogenetische Forschung hat das Potenzial, die Art und Weise zu verändern, wie Medikamente verschrieben und dosiert werden. Durch die Bestimmung der genetischen Variationen, die die Arzneimittelmetabolisierung beeinflussen, können Ärzte potenziell vorhersagen, wie Patienten auf bestimmte Medikamente reagieren werden (Relling & Evans, 2015).

Ein praktisches Beispiel für die Anwendung der Pharmakogenetik in der Klinik ist die Dosierung von Codein. Codein ist ein Opioid-Analgetikum, das vom CYP2D6-Enzym in sein aktives Metabolit Morphin umgewandelt wird. Einige Menschen haben eine genetische Variation, die zu einer übermäßigen Aktivität von CYP2D6 führt. Diese „Ultra-Metabolisierer“ können Codein so schnell in Morphin umwandeln, dass sie ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen haben, einschließlich Atemproblemen (Crews et al., 2012). Durch die Durchführung einer pharmakogenetischen Untersuchung können Ärzte diesen Patienten eine alternative Schmerztherapie anbieten oder die Codein-Dosis entsprechend anpassen.

Schlussteil
Die Pharmakogenetik bietet ein spannendes Potenzial für die Personalisierung der Medikamententherapie, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu verbessern. Besonders bei der Zytostatika-Therapie könnte eine auf genetischen Profilen basierende individualisierte Behandlungsstrategie dazu beitragen, die Therapieerfolge zu erhöhen und gleichzeitig das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Trotz dieses Potenzials bestehen weiterhin Herausforderungen in Bezug auf technische Aspekte, wirtschaftliche und regulatorische Fragen sowie ethische Bedenken, die sorgfältig berücksichtigt werden müssen. Die Einbeziehung der Pharmakogenetik in die klinische Praxis erfordert weiterhin die Unterstützung durch umfassende Forschung und evidenzbasierte Leitlinien.

Lübeck, Mai 2023

AIHE Academic Institute for Higher Education 

Literaturverzeichnis

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Goetz, M. P., Rae, J. M., Suman, V. J., Safgren, S. L., Ames, M. M., Visscher, D. W., … & Ingle, J. N. (2008). Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. Journal of Clinical Oncology, 23(36), 9312-9318.

Haga, S. B., & Burke, W. (2008). Pharmacogenetic testing: not as simple as it seems. Genetics in Medicine, 10(6), 391-395.

Ingelman-Sundberg, M. (2017). Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future. Trends in Pharmacological Sciences, 25(4), 193-200.

Relling, M. V., & Evans, W. E. (2015). Pharmacogenomics in the clinic. Nature, 526(7573), 343-350.

Swen, J. J., Nijenhuis, M., De Boer, A., Grandia, L., Der Zee, A. H. M. V., Mulder, H., … & Guchelaar, H. J. (2011). Pharmacogenetics: from bench to byte. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 89(5), 781-787.

Zanger, U. M., & Schwab, M. (2013). Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics, 138(1), 103-141.